Доставка лекарств через кожу

Доставка лекарственных веществ через кожу (трансдермальная доставка) — это способ введения препаратов, при котором активные компоненты проникают через кожный покров и попадают в системный кровоток или оказывают локальное действие. Такой метод обладает рядом преимуществ: снижение системных побочных эффектов, избегание эффекта первого прохождения через печень, удобство применения, возможность длительного контролируемого высвобождения вещества.

Кожа выполняет функцию барьера, главная роль которого принадлежит роговому слою — верхнему, мертвому слою эпидермиса. Именно он ограничивает проникновение большинства веществ внутрь организма.

Структура кожи и её влияние на трансдермальную доставку

Кожа состоит из трёх основных слоёв:

  • Эпидермис — верхний слой, включающий роговой слой (stratum corneum), обладающий плотной структурой из кератинизированных клеток, окружённых липидным матриксом.
  • Дерма — средний слой, богатый коллагеном, сосудами и нервами.
  • Подкожная жировая клетчатка — нижний слой, играющий роль теплоизолятора и запасника энергии.

Роговой слой толщиной 10–20 мкм состоит из плоских мертвых клеток (корнеоцитов), окружённых липидами в форме «кирпич–раствор». Именно он обеспечивает основной барьер для молекул лекарств.

Проникновение через кожу происходит тремя путями:

  1. Трансцеллюлярный (через клетки) — лекарство диффундирует через кератиноциты, преодолевая многочисленные липофобные и гидрофобные участки.
  2. Парацеллюлярный (межклеточный) — проход через межклеточные липиды, наиболее распространённый путь для малых липофильных молекул.
  3. Через кожные придатки — волосяные фолликулы и потовые железы, менее значимы по площади, но могут служить «коротким путём» для проникновения.

Факторы, влияющие на трансдермальную доставку

  • Физико-химические свойства препарата: молекулярная масса, растворимость в воде и липидах, заряд, полярность.
  • Состояние кожи: влажность, температура, наличие повреждений или воспалений.
  • Дозировочная форма: кремы, гели, пластыри, растворы, эмульсии.
  • Методы улучшения проникновения: использование проникающих агентов (пенетрантов), физических методов (ионтофорез, ультразвук, лазер).

Механизмы проникновения лекарств через роговой слой

Роговой слой представляет собой композит из «кирпичей» (корнеоцитов) и «раствора» (липидного матрикса). Липиды организованы в несколько слоёв, включающих церамиды, холестерин и жирные кислоты. Это создает плотную гидрофобную структуру, препятствующую диффузии.

Диффузия лекарственных молекул определяется законом Фика:

$$ J = -D \frac{dC}{dx} $$

где J — поток вещества, D — коэффициент диффузии, $\frac{dC}{dx}$ — градиент концентрации.

Для эффективного проникновения D должен быть максимальным, что зависит от липофильности молекулы и её размера. Оптимальный размер молекул для трансдермального проникновения обычно менее 500 Да.

Проникающие агенты (пенетранты)

Пенетранты — вещества, изменяющие структуру рогового слоя и увеличивающие проницаемость кожи. Их действия могут быть следующими:

  • Нарушение структуры липидов, увеличение их мобильности (например, спирты, жирные кислоты, сульфоксиды).
  • Взаимодействие с белками кератиноцитов (например, урея).
  • Изменение гидратации рогового слоя, что увеличивает его пластичность.

Использование пенетрантов помогает повысить биодоступность лекарств и позволяет доставлять более крупные или гидрофильные молекулы.

Физические методы усиления трансдермальной доставки

  • Ионтофорез — применение слабого электрического тока для стимулирования движения ионов и молекул через кожу.
  • Ультразвуковая стимуляция (сонопорез) — ультразвуковые волны вызывают временные нарушения в структуре рогового слоя.
  • Микронедели — создание микроскопических каналов через роговой слой для обхода барьера.
  • Лазерное воздействие — локальное разрушение структуры кожи для улучшения проникновения.

Эти методы позволяют доставлять крупные молекулы и даже биологические препараты, которые не проходят через роговой слой самостоятельно.

Дозировочные формы для трансдермальной доставки

  • Трансдермальные пластыри: основная форма для длительного и контролируемого высвобождения лекарств. Включают адгезивный слой, матрицу с препаратом и защитную подложку.
  • Кремы и гели: обеспечивают локальное действие или кратковременную трансдермальную доставку.
  • Микроэмульсии и наночастицы: инновационные системы для повышения растворимости и проникновения.

Биофизические методы оценки проницаемости кожи

  • Измерение трансэпидермального потока воды (TEWL) — определение целостности кожного барьера.
  • Флуоресцентная микроскопия — визуализация проникновения меток.
  • Спектроскопия и микроскопия атомно-силового типа — анализ структурных изменений кожи.
  • Эксперименты на экс-виве коже (кожа животных или человека) с использованием клеточных и бесклеточных моделей.

Примеры лекарственных средств, применяемых трансдермально

  • Нитроглицерин (для лечения стенокардии).
  • Фентанил (обезболивающее).
  • Конгестоны гормоны (например, эстроген).
  • Антигипертензивные препараты.
  • Никотин (для заместительной терапии при отказе от курения).

Ограничения и проблемы трансдермальной доставки

  • Сложность доставки гидрофильных и крупных молекул.
  • Возможность аллергических реакций на составляющие формы или пенетранты.
  • Переменная проницаемость в зависимости от участка кожи и состояния.
  • Ограничение по дозировке — нельзя доставить очень высокие концентрации препарата.

Перспективы развития

Современные исследования направлены на создание новых пенетрантов, разработку нанотехнологий (липосомы, нанокапсулы), комбинирование физических методов и новых материалов для пластырей с контролируемым высвобождением. Это позволит расширить спектр доступных для трансдермальной доставки лекарств, повысить эффективность и безопасность методов.

Оглавление